劃重點：

　　如果“疫苗中添加核酸物質能增強人體對抗原的反應，為企業節省抗原”。抗原等生產原料占據了疫苗生產成本中的大部分。

　　狂犬疫苗“監管難度最大”。時任國家藥監局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監管有其特殊性。

　　長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。

騰訊《棱鏡》作者江曉川

　　長生生物曾向投資者重點提示的經營風險被應驗。該公司在2017年年報中表示，“公眾對疫苗風險認知不足和情緒效應，傾向于放大疫苗實際風險”，因此“涉及疫苗產品任何確診或疑似事故都可能引發行業監管部門叫停銷售或接種者排斥”。

　　7月15日，國家食藥監總局公告稱，國家藥品監督管理局組織對長春長生生物科技有限責任公司(簡稱：長生生物)開展飛行檢查，發現長生生物存在狂犬疫苗生產記錄造假等行為，已被收回藥品GMP證書，責令停止生產狂犬疫苗。

　　GMP證書是用于證明某類藥品生產符合強制性標準的文件，須企業從原料、設施、生產流程等多方面達到要求才可獲得。生產記錄造假，意味著疫苗生產流程事實上與強制性要求不符，使得疫苗質量不可控。

　　國家藥監局確認，“所有涉事批次產品尚未出廠和上市銷售，全部產品已得到有效控制”。長生生物(002680.SZ)表示，其正對有效期內所有批次的凍干人用狂犬疫苗(Vero細胞)實施召回。

　　長生生物在7月16日的公告中稱，根據其對相關狂犬疫苗產品的不良反應監測，“未發現因產品質量問題引起的不良反應”。

行業人士推測：有效成分造假

　　狂犬病病毒會引發神經系統損傷，并導致急性進行性腦炎，“一旦出現臨床癥狀，幾乎全部死亡”。世界衛生組織說，這種由病毒引起的動物源性傳染病，每年估計造成59000人死亡，其中4成病例是15歲以下的孩童。

　　因此，確保適用于“暴露前預防”及“暴露后預防”的狂犬疫苗有效性極為重要。

　　目前，藥監部門暫未公布長生生物的違規詳情。上海疾控中心醫師陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，他及業內同行猜測，長生生物或在疫苗有效成分上造假，“問題是否嚴重，要看有效成分的實際含量，標準是2.5IU/劑，如果只是降到2.0IU/劑，那問題或許還沒那么嚴重”。陶黎納同是自媒體《疫苗與科學》的主理人。

　　此前，中國已發生多起問題狂犬疫苗事件。10年前，江蘇延申生物科技公司及河北福爾生物制藥公司均被曝光，有部分批次狂犬疫苗未能合格，效價低于國家標準，可能造成疫苗防護效果減弱。

　　涉事公司共有7個批次21.58萬人份人用狂犬疫苗存在問題，但這些問題疫苗全部流入市場并被接種，涉及27個省區364個疾控中心。

　　作為處罰，藥品監管部門收回了兩家公司的狂犬疫苗GMP證書，并沒收其違法所得，處以貨值3倍的罰款——江蘇延申和河北福爾分別被罰約2560萬元及564萬元，7名及2名直接責任人被要求“10年內不得從事藥品生產、經營活動”。

降低成本或是主要動機

　　從先例來看，狂犬疫苗廠家造假，“降低生產成本”或是主要原因。

　　陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，大連金港安迪公司2008年的疫苗造假，正是基于成本原因。當時，金港安迪違規添加核酸物質作為佐劑，這使得狂犬疫苗“在有效成分低于國家標準的情況下，能獲得等同于合格疫苗的免疫效果，為企業降低三分之一到一半的成本”。

　　這一觀點與業界人士的說法相符。時任國家藥監局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章稱，“疫苗中添加核酸物質能增強人體對抗原的反應，為企業節省抗原”。抗原等生產原料占據了疫苗生產成本中的大部分。

　　當時，疫苗批簽發機構中國食品藥品檢定研究院(簡稱“中檢院”)的研究員董關木表示，被違規添加的聚肌胞注射液在動物實驗中被證明的確能“很好地提高疫苗效果”，但對人體是否有效、是否安全，仍有待評估。

　　然而，考慮到藥品生產的嚴肅性，時任國家藥監局新聞發言人顏江瑛確認，藥企須嚴格按照生產批件和批準的工藝生產疫苗，“擅自添加核酸物質是違法行為”。

　　疫苗研發科學家崔翔告訴騰訊《棱鏡》，作為通行慣例，藥物成分和生產工藝均須接受藥監部門嚴格把控，“按ICH的標準，工藝上的改動也要申報，批準后才能使用”。

　　ICH指的是“國際人用藥品注冊技術要求國際協調會”，其標準被中國藥監部門引為藥品審批和監管的重要原則。

狂犬疫苗監管難度最大?

　　狂犬疫苗“監管難度最大”。時任國家藥監局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監管有其特殊性。

　　難題之一，在于疫苗企業能輕易“甩鍋”，逃避責任。暴露后預防措施中，注射狂犬疫苗僅是其中之一，即便問題疫苗導致出現致死病例，也無法完全確認就是疫苗的問題。

　　世衛組織發布的立場文件和中國疾控中心發布的防控技術指南要求，除接種疫苗外，還需徹底清潔創口。對于有出血或粘膜被動物唾液污染的嚴重暴露狀況，還需注射抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白。

　　難題之二，在于疫苗產品質量穩定性差。吳湞稱，受外界溫度影響，狂犬疫苗的抗原活性在2-8攝氏度的保存溫度之外“呈遞減狀態”，造成部分有效期內的疫苗達不到標準要求。

　　中檢院的疫苗批簽發標準要求，凍干人用狂犬疫苗(Vero細胞)——也就是長生生物的涉事產品類型——出廠效價應不低于4.0IU/劑，以滿足有效期內不低于2.5IU/劑的藥典標準。

　　難題之三，在于疫苗合格檢測時間長。“檢測結果出來時，市場銷售的藥品往往已被用完”，按吳湞的說法，“按照WHO推薦的中國藥典收載的標準檢測方法，檢測疫苗合格與否的時間長達兩個月。”

這是否意味著檢測結果出來之前，狂犬疫苗已經上市銷售?

　　有疾控中心人士表示，鑒于狂犬疫苗的特殊性，“有這個可能”，所以藥監部門對生產流程把控特別嚴格。然而，有武漢一家疫苗企業從業者及中檢院人士都向騰訊《棱鏡》否認了這一說法：疫苗實行批簽發，檢測結果出來前，疫苗無法上市，“結果沒出來，出了問題誰負責?”由于未獲授權，相關人士要求匿名。

　　難題之四，在于市場需求量大，造假情況時有發生。“在狂犬病高發地區，疫苗常常供不應求，因此假疫苗時常混跡其中”。

　　中檢院的批簽發數據顯示，2017年各類人用狂犬疫苗合計簽發885批，約1700萬份。長春長生的涉事疫苗類型正是中國市場上主流的人用狂犬疫苗類型，超過2017年批簽發份數的八成。

　　同樣來自中檢院的數據顯示，2017年人用狂犬疫苗批簽發檢驗中，有7批疫苗不符合規定，其中廣州諾誠生物制品有限公司1批，涉及疫苗約2.2萬人份;凱榮-貝林公司6批，涉及疫苗約3.7萬人份。

　　生物制品的批簽發是藥品監管部門的強制監管手段之一，要求對每批出廠上市的疫苗、血液制品等進行強制檢驗審核，不合格者不得上市。

　　涉事疫苗占市場兩成份額

　　涉事疫苗GMP證書被收回，根據監管規定，這意味著長生生物不再具備生產這一類型狂犬疫苗的資格。這家疫苗生產企業稱，目前暫無法預計準確的復產時間。

　　一個數據是，2017年，監管部門收回GMP證書157張，其中65張得以發回。

　　現實狀況是，即便證書得以發回，長生生物也很可能錯過夏季這個狂犬疫苗出貨的高峰期。一份基于143張GMP證書發回時間的統計數據顯示，監管機構發回GMP證書時間的平均數及中位數均在100天左右。

　　由于狂犬疫苗在長生生物產品線中的重要地位，其年度銷售數據或將受到巨大影響。公告顯示，2017年長生生物的狂犬疫苗收入約7.3億元，占全部疫苗收入的48%。并且，相較于長生生物稍有下降的總體收入(-0.46%)，狂犬疫苗的收入在2017年增長了一成。

　　同時，長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。公告顯示，其生產的“凍干人用狂犬疫苗(Vero)”占據約該類型疫苗四分之一的市場份額;而疫苗批簽發監管機構的數據顯示，此類疫苗占中國狂犬疫苗市場的8成以上。

　　至7月17日發稿時截止，長生生物已連續兩日跌停。