在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時(shí)候，作為世界上首個(gè)癌癥疫苗——宮頸癌疫苗，得到世界衛(wèi)生組織的極力推動(dòng)和普及，然而卻一直未能在中國(guó)大陸得到應(yīng)用
今年25歲的何美霖決定過了龍年春節(jié)就去香港接種宮頸癌疫苗。
2008年，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗，“當(dāng)時(shí)疫苗剛上市，所以有些顧慮，現(xiàn)在過了這么多年了，我覺得沒什么問題了�！�
2012年1月，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準(zhǔn)備等女兒滿9歲后也去注射。何美霖此次本想帶著母親一起去香港接種疫苗，但母親已經(jīng)過了適用年齡，只好作罷。
世界首支針對(duì)癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達(dá)修(Gardasil)于2006年首先在美國(guó)上市，并隨后陸續(xù)登陸英國(guó)、澳大利亞等100多個(gè)國(guó)家及地區(qū)，其中包括中國(guó)的香港、澳門和臺(tái)灣，卻始終未進(jìn)入中國(guó)大陸。
宮頸癌疫苗之所以“遲到”，是其尚未完成在中國(guó)的注冊(cè)審批程序。
2010年，在第九次全國(guó)子宮頸癌協(xié)作組工作會(huì)議上，默沙東(中國(guó))有限公司(MSD,下稱默沙東公司)中國(guó)疫苗部總監(jiān)武阿妹表示，Gardasil在中國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有望于2011年底之前完成，希望最快2012年拿到在中國(guó)大陸的上市許可。
但直到2012年初，宮頸癌疫苗在大陸地區(qū)的上市時(shí)間仍不確定。默沙東公司方面稱，Gardasil在中國(guó)大陸的Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2012年內(nèi)結(jié)束，正式上市時(shí)間則無法披露。
與此同時(shí)，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗也正處于前期臨床試驗(yàn)過程中，正式投入使用尚需時(shí)日。
宮頸癌是全球第二大婦女常見惡性腫瘤，發(fā)展中國(guó)家更是這種疾病的重災(zāi)區(qū)，由于診治條件落后，每年有20萬人因此死亡，占全球因此死亡人數(shù)的80%。
按照中國(guó)衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，中國(guó)每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數(shù)約為3萬人。
2011年10月，中國(guó)國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議通過的《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵(lì)重點(diǎn)研發(fā)的六大類疫苗之一。
全球疫苗免疫聯(lián)盟(GAVI)預(yù)計(jì)，若不及時(shí)干預(yù)，未來發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的死亡率將占到全球90%。2011年底，GAVI宣布加入宮頸癌疫苗推廣隊(duì)伍。到2015年，該組織將通過提供低價(jià)疫苗的方式，將疫苗引向九個(gè)低收入國(guó)家。
惡疾猛于虎
宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，上世紀(jì)70年代，德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森(Harald zur Hausen)發(fā)現(xiàn)了宮頸癌的病因，即人類乳頭瘤病毒(HPV)。
HPV病毒通過性行為傳播，在已發(fā)現(xiàn)的200多種類型的HPV病毒中，約71%的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。
目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產(chǎn)的Gardasil，以及葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的Cervarix。前者為四價(jià)苗，針對(duì)HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四種病毒；后者為二價(jià)苗，免疫對(duì)象為HPV16型和HPV18型病毒。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌，保護(hù)率幾近100%。
疫苗注射作為一級(jí)預(yù)防手段，被世界公認(rèn)為是消除疾病最有效的方法。因此，世界衛(wèi)生組織(WHO)將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥。
不過，由于宮頸癌疫苗只可用于預(yù)防，對(duì)于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用，因此，最佳接種人群是未發(fā)生過性行為的女性。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護(hù)效果隨著接種人群年齡的增長(zhǎng)而急速下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳。
“理論上講，當(dāng)然越早打越好，因?yàn)樾『⒆拥拿庖邫C(jī)制比大人好，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會(huì)比大人高些。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說，“一群女性，當(dāng)然群體年齡越小，發(fā)生性行為的人數(shù)越少，疫苗的保護(hù)效果也就越好�！�
當(dāng)兩款疫苗被批準(zhǔn)上市時(shí)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)標(biāo)注的接種人群為9歲至26歲之間。并表示，據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，疫苗對(duì)于26歲以上的婦女不能起到有效的保護(hù)作用。
但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑，從而有助于增強(qiáng)免疫反應(yīng)，延長(zhǎng)疫苗的保護(hù)時(shí)間。目前，葛蘭素史克公司正在收集分析相關(guān)數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備向FDA遞交申請(qǐng)，證明26歲－45歲人群使用Cervarix同樣有效。澳大利亞現(xiàn)已批準(zhǔn)Cervarix的適用范圍為：10歲－45歲的女性。
目前，宮頸癌疫苗已經(jīng)和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國(guó)兒童疫苗項(xiàng)目(VFC)。家庭經(jīng)濟(jì)狀況不佳者，則可以通過聯(lián)邦基金獲取免費(fèi)接種。
相較于發(fā)達(dá)國(guó)家，宮頸癌對(duì)發(fā)展中國(guó)家的侵襲更為嚴(yán)重。2011年11月刊載于《柳葉刀》的一項(xiàng)研究顯示，發(fā)展中國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率逐年提升，僅2010年一年，就新發(fā)病例42.5萬人，而中國(guó)超過世界新發(fā)病例總數(shù)的四分之一。
中國(guó)受到HPV病毒感染的高峰群體，為40歲左右的中年婦女。根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所教授喬友林調(diào)查，相較而言，美國(guó)的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右女性人群�！斑@個(gè)情況很糟糕”喬友林說，“年輕的時(shí)候身體抵抗力強(qiáng)，感染高峰出現(xiàn)在這個(gè)階段，患病風(fēng)險(xiǎn)不大。而中國(guó)婦女到了30多歲開始感染率上升，由于免疫力減弱，排除病毒困難，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大�！�
與此同時(shí)，隨著性觀念的進(jìn)一步開放，中國(guó)的感染率呈逐年遞增趨勢(shì)，性行為的提前，致使中國(guó)在20歲左右的年輕女性人群中又出現(xiàn)一個(gè)HPV感染的小高峰。
對(duì)于此種“雙高峰”的情況，喬友林表示，這對(duì)癌癥防控來說是個(gè)極大的挑戰(zhàn)。
目前，中國(guó)應(yīng)對(duì)宮頸癌的主要辦法是通過對(duì)HPV病毒的篩查，以實(shí)現(xiàn)早診早治，部分起到預(yù)防癌癥的作用。然而一個(gè)現(xiàn)實(shí)是，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳，“宮頸癌的篩查在中國(guó)還處于初級(jí)探索階段，缺少一個(gè)系統(tǒng)的篩查規(guī)范。”趙方輝說。
新藥審批“待遇”
就在眾多女性面臨宮頸癌威脅的時(shí)候，作為最有效預(yù)防手段的疫苗接種，卻一直沒有在中國(guó)大陸得到應(yīng)用。
根據(jù)中國(guó)《藥品進(jìn)口管理辦法》，拿不到通關(guān)單的藥品一律不準(zhǔn)入境，而獲得通關(guān)單的先決條件，是獲得中國(guó)藥監(jiān)局下發(fā)的《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》。該證相當(dāng)于進(jìn)口藥物在中國(guó)大陸的上市許可證。
自2006年至今，宮頸癌疫苗遲遲無法在大陸上市的原因，就是一直未獲得注冊(cè)證。
其實(shí)，在2006年6月Gardasil通過FDA的優(yōu)先審批(Priority review，該審批專用于那些被認(rèn)為具有潛力給民眾健康帶來顯著好處的產(chǎn)品)時(shí)，默沙東公司即在多個(gè)國(guó)家遞交Gardasil的上市許可申請(qǐng)，其中亦包括中國(guó)大陸。同年，Gardasil在歐洲、澳大利亞、新西蘭等多個(gè)國(guó)家，以及中國(guó)的港、澳、臺(tái)地區(qū)獲準(zhǔn)上市，大陸地區(qū)未列其中。WHO也推出了《HPV疫苗推廣準(zhǔn)備手冊(cè)》，為國(guó)家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。
宮頸癌疫苗在中國(guó)大陸受限于現(xiàn)行行業(yè)規(guī)定。根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》(下稱《藥管辦法》)規(guī)定，進(jìn)口疫苗被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市以前，必須開展臨床試驗(yàn)。并且，由于《藥管辦法》沒有對(duì)進(jìn)口藥物的臨床試驗(yàn)作出區(qū)別對(duì)待，其臨床試驗(yàn)必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展。
目前，中國(guó)的進(jìn)口藥品注冊(cè)審批主要有三個(gè)環(huán)節(jié)，首先是申請(qǐng)者提出申請(qǐng)后，通過初審、藥品樣品檢測(cè)等環(huán)節(jié)后，報(bào)送國(guó)家藥監(jiān)局，符合規(guī)定者可獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》；第二步，獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》的申請(qǐng)者開展臨床試驗(yàn)；第三步，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)人填寫《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》，由國(guó)家藥監(jiān)局評(píng)審中心再次組織專家對(duì)其進(jìn)行評(píng)審。符合規(guī)定者，發(fā)給《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，方才準(zhǔn)許進(jìn)口。
實(shí)際上，中國(guó)也有藥物的特殊審批政策。根據(jù)《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥可申請(qǐng)?zhí)厥鈱徟珜?duì)于如子宮頸癌疫苗這類對(duì)惡性腫瘤起到“預(yù)防作用”的藥品，是否適用于特殊審批，并無特別說明。
而且，即使藥品進(jìn)入到特殊審批環(huán)節(jié)，也僅可縮短相關(guān)批件的申請(qǐng)時(shí)間，并不能縮短藥物臨床試驗(yàn)的過程。
安全有效性疑惑
“進(jìn)口疫苗必須在國(guó)內(nèi)重新開展臨床試驗(yàn)，是出于安全性和有效性的考慮�！敝袊�(guó)工程院院士莊輝向《財(cái)經(jīng)》記者表示。
在疫苗的四期臨床試驗(yàn)中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期屬于藥物研發(fā)階段，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段�！阿衿诳炊拘�，給少量健康人群注射藥物，觀察人群對(duì)藥物是否有過敏等不良反應(yīng)；Ⅱ期看劑量，對(duì)更多健康人群注射藥物，尋找最合適的注射劑量�！眴逃蚜纸榻B，“這兩期試驗(yàn)的主要目的就是驗(yàn)證藥品的安全性。這部分試驗(yàn)，一年到一年半就可以完成�！币虼耍绻枰C明藥品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)完全可以得出。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證藥物的有效性。在更大樣本下，將人群分為兩組，一部分人注射藥物，一部分人注射并無藥效的安慰劑，參與試驗(yàn)者均處于不知情狀態(tài)。通過長(zhǎng)期隨訪調(diào)查，如果發(fā)現(xiàn)被注射藥物組不患病，未注射藥物組患病，便證明藥物有效。
實(shí)際上，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發(fā)階段，就曾在世界范圍內(nèi)開展過臨床試驗(yàn)，目的就是為了驗(yàn)證疫苗的安全性和有效性不會(huì)因人種不同而產(chǎn)生差異。
根據(jù)兩款疫苗的研究記錄，2002年至2004年間，Gardasil即在亞洲地區(qū)接受臨床試驗(yàn)，結(jié)果為安全有效。2004年至2005年期間，Cervarix在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果也顯示安全有效。
衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)委員邱仁宗表示，進(jìn)口藥物確需考慮不同人種對(duì)藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生影響。但是，宮頸癌疫苗已經(jīng)在臺(tái)灣、香港等地區(qū)開展過臨床試驗(yàn)，從倫理學(xué)上考慮，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題。
國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心(下稱“國(guó)家試劑與疫苗中心”)主任、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng)夏寧邵亦對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，疫苗的人種差異影響很小。
然而，兩款宮頸癌疫苗的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，雖然可以作為向國(guó)家藥監(jiān)局申請(qǐng)注冊(cè)的依據(jù)，但是，并不能成為它們進(jìn)口到中國(guó)大陸的通行證。
據(jù)了解，默東沙公司的Gardasil在2007年開始在中國(guó)大陸進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；2009年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
負(fù)責(zé)兩款疫苗臨床試驗(yàn)的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所趙方輝、王少明等學(xué)者，則對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，宮頸癌疫苗滿足安全性要求；而已經(jīng)開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效。
但是，按照中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局的相關(guān)規(guī)定，完成所有試驗(yàn)，還需要兩年左右的時(shí)間。
因此，即使最樂觀地估計(jì)，宮頸癌疫苗至少要到明年或后年才能在中國(guó)大陸上市。到那時(shí)，其上市時(shí)間已較其他國(guó)家晚了7年－8年。
疫苗國(guó)產(chǎn)仍需時(shí)日
其實(shí)在默沙東、葛蘭素史克的宮頸癌疫苗問世后，部分宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國(guó)家，也“加速”了各自的疫苗研發(fā)進(jìn)程。
印度疫苗生產(chǎn)商Shantha生物技術(shù)公司，曾于2007年宣布在研發(fā)一種不到Gardasil或Cervarix價(jià)格十分之一的廉價(jià)宮頸癌疫苗。不過2009年，Shantha被另一世界醫(yī)藥巨頭賽諾菲(Sanofi)公司收購(gòu)了78%的股權(quán)。目前這種廉價(jià)疫苗仍未投入使用。
而在中國(guó)，也有數(shù)家機(jī)構(gòu)正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗。
其中的領(lǐng)先者即為夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)的宮頸癌疫苗。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix一樣，屬于HPV16、HPV18兩價(jià)苗。
但是因?yàn)榛诖竽c桿菌表達(dá)系統(tǒng)，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)而言，這種國(guó)產(chǎn)疫苗成本更低。“不過前期研發(fā)投入的經(jīng)費(fèi)會(huì)更多�！毕膶幧壅f。
據(jù)夏寧邵介紹，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集及分析工作，預(yù)計(jì)2012年5月－6月可完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
這款疫苗的投資人養(yǎng)生堂有限公司董事長(zhǎng)鐘則告訴《財(cái)經(jīng)》記者，即使樂觀地估計(jì)，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗(yàn)，仍需要三年左右的時(shí)間。
但在新藥研發(fā)中，III期臨床試驗(yàn)失敗的情況并不鮮見。那么，國(guó)產(chǎn)疫苗的命運(yùn)將會(huì)如何呢？一位業(yè)內(nèi)專家向《財(cái)經(jīng)》記者表示，其失敗的可能性不大，HPV疫苗的制作工藝已經(jīng)被默沙東和葛蘭素史克破解，他們研發(fā)疫苗后，必須公開部分資料以共享新的發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這些公開資料，疫苗完全可以仿制。國(guó)產(chǎn)疫苗只是更改了表達(dá)體，并沒有什么區(qū)別。
【作者：《財(cái)經(jīng)》記者 許競(jìng) 李微敖 】
